バーチャルハート

ニュージーランドのオークランド病院の70歳の患者は、疑わしい低血圧でした。医者は困惑した。しかし、彼らは自由に使える珍しい実験ツールを持っていました。磁気共鳴画像法（MRI）スキャンを分析し、患者の心臓の動きを測定し、血液や組織で構成されていない健康な仮想心臓の動きと比較する独自のコンピュータープログラムです。しかし、数学の方程式から。分析により、クリニックの専門家に喫煙銃が渡されました。心臓の一部が部分的に閉塞した弁に関連するパターンでねじれており、治療しないと、おそらく3年以内に患者が死亡する可能性があります。

この障害を診断するために、外科医は通常、患者の胸を割って開く必要があります。しかし、ソフトウェアは約15分で問題を正確に特定しました。オークランド大学のバイオエンジニアであり、ドイツの会社シーメンスと共同でソフトウェアを開発したピーター・ハンター氏は、心臓の壁がどこで機能していないかを指摘するのに役立ちます。

このストーリーは2004年3月号の一部でした

• 残りの問題を見る
• 購読

MRI分析プログラムは、カーディオムプロジェクトとして知られる野心的な世界的な取り組みから生まれた急速に増加している医療アプリケーションの1つにすぎません。このマルチラボの取り組みの目標は、仮想心臓を構築することです。これは、単一の心臓細胞から臓器全体まで、数百万の細胞の織り交ぜられた電気化学的活動から繊細に同期した血液の汲み上げまで、すべてを正確に描写するコンピューターモデルです。モデルは、動脈の閉塞、筋肉の衰弱、心臓病の特徴である不安定な電気的リズムにさえ苦しむことができるはずです。

医学研究者は、何十年もの間、心臓のコンピューターモデルに取り組んできました。しかし、利用可能なコンピューター能力の飛躍的な進歩、心臓が実際にどのように機能するかについての正確で複雑な詳細の記述の急速な進歩、およびそれらの詳細の数学的表現の形成のおかげで、心臓のますますリアルなモデルが実際の健康上の利益を生み出し始めています。仮想心臓プロジェクトから収集された洞察は、診断、手術、および創薬への新しいアプローチにつながり、心臓に至るまでの病気に苦しむ米国だけで1,300万人以上の人々の命を改善または救う可能性がありますまれな遺伝子変異によって引き起こされる潜在的に致命的な異常な心拍への詰まった冠状動脈によって引き起こされる攻撃。心不全で心臓細胞に何が起こるかをコンピューターでモデル化し、心臓の収縮が薬物やその他の刺激にどのように反応するかを予測することで、今では良い仕事をすることができます、とカリフォルニア大学サンディエゴ校のアンドリュー・マカロックは言います。この分野の研究者。これにより、実験的および臨床的な多くの質問に答えることができます。

仮想心臓は進行中の作業であり、実際の心臓で発生する複雑でまだ神秘的な遺伝的、細胞的、および機械的プロセスの多くをまだ模倣していません。それにもかかわらず、プロジェクトのコンピューターモデルが今後数年間で改善されるにつれて、臓器の複雑な働きに新たな光を当て、薬物、診断装置、まだリスクが高すぎて人間に試してはいけない外科的治療。

ハートビートで

バーチャルハートプロジェクトはグローバルな範囲であり、公式の本部はありませんが、その最前線はオックスフォード大学の古代の風格のある大学を超えて、その最前線は、その窮屈な隣人の間で場違いに見える、単調でモダンな建物にあることは広く合意されています。ここでは、心臓科学専用の4階建ての棟に、周囲の特徴が同じように特徴のない研究センターがあります。ステンレス製のテーブル、顕微鏡、セルのフラスコの代わりに、この控えめなオフィススイートには、モニターにソフトウェアコードの文字列が入力されたコンピューターワークステーションが詰め込まれています。これは、ほぼ45年前に心臓モデリングの分野をほぼ片手で作成したとされているデニスノーブルの領域です。最近、オックスフォードの心臓電気生理学グループの責任者であるノーブルは、大学院生やポスドクの間で簡単に見つけることができます。ハードコアコンピュータプログラミングから基本的な組織解剖にまで及びます。ノーブル氏によると、心臓モデリングは、他の方法では接触することのない研究者の才能を必然的に組み合わせたものです。これは生物科学の新しい形だと彼は言います。高度なコラボレーションが不可欠です。

ある意味で、カーディオムプロジェクトは、ノーブルが心臓細胞の電気的活動が膜を通るカリウムイオンの流れによって主に制御される方法を説明する一連の方程式を考案した1960年に始まりました。隣接する細胞と最終的に心臓の協調的な鼓動を生成します。当時、生理学的活動を数式で説明するというアイデアは画期的なもののようでしたが、ノーブルの元のモデルは、12種類の細胞イオンの流れを説明する23の変数を持つ、今では巨大な数式を使った研究室のモデルと比べると、ほとんど古風なものに見えます。これらのモデルは、コンピューター上で処理され、心臓細胞の活動のミリ秒ごとのシミュレーションを生み出します。

しかし、単一の心臓細胞をモデル化することは、これまでのところしか得られません。高血圧からうっ血性心不全までの病気と診断された患者を助けるには、臓器全体のモデルが必要です。ノーブルの元オックスフォードの同僚であるピーターハンターに入ります。ノーブルが個々の細胞に取り組んでいるところでは、ハンターは心臓の大規模構造と力学、つまり心筋自体の鼓動をモデル化するタスクを引き受けました。ノーブルが1991年にオークランドを訪れたとき、ハンターのグループが犬から抽出した心臓を超精密に測定しているのを発見しました。これらの人々は、昔ながらの解剖学者のように、保存された心臓を一度に数分の1ミリメートル削っていた、とノーブルは回想します。ハンターの意図は、細胞レベルでの心臓科学と臓器全体の構造および機能との間のギャップを埋めるモデルを構築することでした。言い換えれば、彼は心臓細胞内のこれらすべてのイオンの流れがどのようにチームを組んで心拍を作成するか、特に病気の心臓で問題が発生している場所を正確にマッピングしたかったのです。

今日、ハンターとノーブルの研究室の取り組みは、最大1,200万個の仮想心臓細胞の独立して計算された活動を反映した行動をとる心臓全体のモデルに統合されました。実際の心臓には10億個近くの細胞がありますが、今日の最速のスーパーコンピューターでさえ、妥当な時間内にその数の細胞を追跡することはできません。現状では、オークランドのモデルの一部（人間、犬、豚、モルモット、マウスの心臓を表す）は非常に複雑であるため、1回の心拍でスーパーコンピューターがクランクするのに8時間以上かかります。ハンターは説明します。モデルは、電気的活動が細胞レベルでどのように発生するか、活性化波が他の細胞にどのように広がるか、電波が心臓壁の機械的収縮にどのように変換されるか、収縮する壁がどのように血液を心臓に流すかを示しています。そして、エネルギーがシステム全体にどのように分配されるか。

これらのモデルは複雑ですが、遺伝子という要素が欠けていました。遺伝子は心臓病に大きな役割を果たしていることがわかりました。単一の不運な遺伝子の遺伝は、ロングショットからほぼ確実に早期死亡の可能性を高める可能性があります。通常は心臓の問題を引き起こさない遺伝子でさえ、スイッチを入れたり切ったりしたり、タバコの煙やストレスなどの環境の影響によって損傷したりすると、心臓の問題を引き起こす可能性があります。事態をさらに複雑にするために、心臓病自体が、障害を加速したり、新たな合併症を引き起こしたりする方法で心臓遺伝子に影響を与える可能性があります。心臓の病気を正確にモデル化するには、研究者はこれらの遺伝的要因を説明する必要があります。

カリフォルニア大学サンディエゴ校の同僚と協力して、マッカロックは遺伝子操作されたマウスを使用して、心臓病に関与する遺伝子を特定しています。その後、彼はその情報を使用して仮想心臓モデルを変更しています。 McCullochの研究室では、単一の遺伝子に変化があり、それを常にアクティブまたは常に非アクティブにするマウスを使用しています。次に、これらの改変されたマウスは、心臓機能と心臓病への感受性の違いについて研究されます。そのような違いは、一般的に遺伝子の変化に起因する可能性があります。たとえば、特定の遺伝子を継続的に活性化させたマウスが異常に早い年齢で心臓病を発症した場合、仮想心臓でその遺伝子をオンにすると病気のプロセスが引き起こされるようにコンピューターモデルを調整できます。このような変更は、モデルをより現実的にするために重要になる可能性があります。たとえば、仮想心臓を使用して、心臓発作後の心不全の発症を防ぐように設計された薬を調査する場合、薬が持つ可能性のある遺伝的プロセスが含まれていると、薬がどの程度うまく機能するかを予測できる可能性が高くなります。影響。

個々の細胞と遺伝子の働きから構築された仮想心臓は、重要な臓器の鮮明な画像を提示します。しかし、それは現実的なものですか？モデルは、実際の心臓がどのように振る舞うかについての本質的な予測であるものを提供し、研究者はこれらの予測の正確さを保証する方法を必要としています。ユタ大学ソルトレイクシティ校のScientificand Computing ImagingInstituteを率いるコンピューター科学者のChrisJohnsonは、1つのソリューションを作成しました。それは、生きているボランティアからのデータに対してモデルを測定する方法です。

心臓の電気的活動を測定するための主要なツールである、12本の電気リード線から読み取り値を取得する心電図では、比較的大まかな分析しか得られません。しかし、ユタ州の心臓血管研究所で開発された192リードを採用したジャケットは、標準のMRIスキャンとともに、ジョンソンにはるかに完全な画像を提供します。ジャケットの測定値とMRIデータを心臓の電気的活動の詳細な画像に変換するために、ジョンソンはまず、骨、血液、脂肪、筋肉が心臓の特定のポイントから心臓の特定のポイントに伝わる信号をどのように歪めるかを考慮します。肌。その後、彼はいつでも心臓の電気的地図を推測することができます。私たちは外部から電圧を取り、心臓の表面にどのような電圧がかかるかを判断していると彼は言います。これにより、モデラーは心臓の電気的活動のミリ秒ごとの予測が正確であるかどうかを判断し、計算を微調整して現実に近づけることができます。

ジョンソンのモデルと電極ジャケットも、心臓病専門医が心臓病を発見するのを助けるために実験的に使用されています。致命的な動脈閉塞の可能性がある心臓の心電図は、ほとんどの専門家の目を除いて完全に正常に見えることがよくありますが、ジャケットベースのシステムは、閉塞やその他の欠陥を非常に明確に明らかにすることができるほぼMRIのような画像を生成し、素人でもそれらを見つけることができます。 Johnsonのチームは、特別な立体視メガネを使用してシミュレーションを3Dで表示できるソフトウェアも作成しました。改善されたビューにより、たとえば、医師は薬物療法を開始したり、動脈形成術を他の方法よりも早く実行したりできます。これにより、心臓発作を予防したり、より侵襲的な冠状動脈バイパス手術の必要性を回避したりできます。

バーチャルユー

仮想心臓は、多くの点で、過去12年間で生き返ってきました。しかし、それはまだ長い道のりです。マッカロック氏によると、10分間の心拍をモデル化できます。しかし、私たちはまだ病気の自然な進行をモデル化することはできません-心臓細胞がどのように正常から負傷、そして失敗へと徐々に進行するか。 1つの障壁：世界中の何百人もの研究者が心臓の働きを徹底的に解読していますが、ほとんどの生物学者は、コンピューターモデルの構築に使用される数式に入力できる厳密で定量的な方法でデータを収集して提示するように訓練されていません。彼らの結果を公式として説明することについて彼らと話すとき、それらのいくつかは非常にオフになります、と製薬会社ノバルティスの企業研究の責任者であるポール・ヘーリングは言います。

しかし、心臓病はすでに医学に貢献しており、その最大の1つは、研究者がより良い心臓薬を発見するのを助けるツールとしてである可能性があります。ノバルティスは、たとえば、化合物が心臓細胞で行うことが観察された変化をプログラミングし、それらの変化が心臓のリズムと血流にどのように影響するかをモデルに投影させることにより、すでに心臓モデルを使用して薬剤を開発しています。心臓発作を起こした患者に見られるような不整脈を軽減するために、心臓細胞のどのイオンチャネルを薬物で調整するかを予測することができました、とHerrling氏は言います。彼は、心臓が広範囲の潜在的な薬物にどのように反応するかについての詳細で完全な正確な予測を提供できるようになる前に、心臓病は多くの追加の開発を必要とすることを強調します。しかし、良いスタートを切るのに十分な数の要素が集まっていると彼は言います。それは、モデルがまだ完璧でなくても、モデルを追求する価値があることを私に教えてくれます。

仮想心臓はまた、外科治療を進めています。たとえば、約500万人のアメリカ人がうっ血性心不全に苦しんでおり、人気が高まっている比較的新しい治療法の1つに、この病気に典型的な異常な心臓リズムに対抗するために2つのペースメーカーを患者に植え込むことが含まれます。しかし、医師は、より強い心拍を最も確実にする電気刺激のシーケンスを決定するのに苦労する可能性があります。そこで、マッカロックはモデルの1つを適応させて、2つのペースメーカーで病気の心臓をシミュレートし、コンピューターで実験して2つの衝撃の正しい配置とタイミングを見つけられるようにしました。ペースメーカー会社の仕事に強い関心があります、と彼は言います。

これらの初期のアプリケーションはエキサイティングですが、モデラーははるかに大きな野心を持っています。最終的に、生物学者と医師は、モデリング研究が、シミュレートされた臓器の完全な補完により、仮想患者全体に生命を与えることを望んでいます。これにより、たとえば、実験的な心臓薬が腎臓にどのように影響するかを研究したり、人間のボランティアを何年も追跡するのではなく、数週間以内に高脂肪食の長期的な影響を特定したりできます。 Hunterは、この高い目標に向けて小さな一歩を踏み出し、Webページ開発言語であるXMLに基づいたCellMLと呼ばれるオープンスタンダードプログラミング言語の開発を監督するのを支援しています。今後20年から30年の間に、CellMLやその他の標準化されたツールは、モデラーに共通の言語で世界中を提供し、心臓病の研究を他の臓器の計算モデルと統合できるようにします。ジョンソン氏は、自分たちの仕事が他のレベルの他のアプリケーションに拡張可能で拡張可能であることを確認するために、どのようなインフラストラクチャが必要かを自問しています。カーディオムを1回限りにする必要はありません。

モデリングの急増は、有望なトレードオフにつながります。仮想心臓病の作成が上手くいくほど、実際の多様性を見ることができなくなります。

動作中のバーチャルハート
会社	応用
Artesian Therapeutics （メリーランド州ゲイザースバーグ）	医薬品開発をサポートする心臓モデル
イマージョンメディカル （メリーランド州ゲイザースバーグ）	外科医を訓練するための心臓全体のモデル
Insilicomed （カリフォルニア州ラホーヤ）	医療機器設計のための心臓全体のモデル
Predix Pharmaceuticals （マサチューセッツ州ウォーバーン）	創薬のための心臓細胞および組織モデル

隠れる