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ゲノム配列決定でさえ診断が得られない場合
サム・ドラジオ
4歳のベケット・エドワーズは、遺伝子検査に関しては仕事をしてきました。そして彼の家族はまだ答えを持っていません。
彼が生まれた直後、彼の両親、エリックとトリシアは、彼の筋肉がだらしないことに気づきました。 2歳半までに、ベケットは40〜50語の語彙を失い始めていました。今では、彼はほんの一握りの言葉とほとんどがせせらぎを言うことができます。
子供が元気でない親と同じように、ロサンゼルスに住むエリックとトリシアは診断を求めています。医師はベケットに遺伝性疾患があると疑っており、その答えは彼のDNAにあります。遺伝子検査は、医師が診断を下すのに役立つことが多く、場合によっては、患者を治療に導くのに役立ちます（「より良い薬へのゆっくりとした進歩」を参照）。その希望は、一連のますます詳細なテストを通じて、エドワーズ一家を診断のオデッセイに導きました。最終的には、ベケットの完全なゲノムをシーケンスします。遺伝子シーケンシングのコストが下がるにつれて、より包括的な検査が患者にとって現実的な選択肢になりました。
ベケットの医師は最初に、彼の症状のいくつかと一致するように思われるまれな病気であるプラダーウィリーと呼ばれる遺伝性疾患の検査を含む、標準的な遺伝子検査を提案しました。しかし、それらのテストはネガティブに戻りました。
一握りの病気が除外されたので、家族は次の段階に進みました：全エクソームシーケンシング。これには、人の既知の遺伝子すべての配列決定が含まれます。エクソームのexは発現を意味し、タンパク質の生成を誘導する役割を持つDNAのみを意味します。エクソームは、人のゲノムにある60億のDNA文字の1.5％にすぎませんが、遺伝子の変異が病気を引き起こす可能性が最も高いです。ヒューストンのベイラー医科大学の遺伝カウンセラーであるジル・モクリは、このエクソームを遺伝学の成果と呼んでいます。
エドワーズの3人の家族全員が、全エクソームシーケンステストを受けました。ベケットの両親は健康であるため、両親が持っている異常なDNA変異は、彼の病気の原因として除外される可能性があります。エクソームシーケンシングは、約7年前に専門クリニックに最初に導入されました。研究によると、それは約25から30パーセントの時間で診断を下すことができます。たとえば、 で公開された研究 自然 3月 全エクソームシーケンシングが150人の小児神経学患者の29％で診断に成功したのに対し、標準的な遺伝子検査では7％であることがわかりました。別 2月から勉強 は、従来の遺伝子検査の18％と比較して、全エクソーム検査で遺伝性心臓病の成人200人の26.5％で遺伝的原因が特定されたことを示しました。
エリックとトリシアは、エクソームがベケットの症状の原因となる遺伝子変異を確実に保持すると考えました。しかし、明らかな原因も明らかにならない場合、カリフォルニア大学ロサンゼルス校の医師は、家族に申請することを勧めました。 未診断の病気ネットワーク 、これまでに特定されていない病状の患者を支援するために国立衛生研究所によって開始された研究。
ベケットは、2015年の秋に研究が開始された直後に受け入れられ、昨年、彼は全ゲノムシーケンステストを受けました。全ゲノムシーケンスは、人の染色体上のすべてのDNAの読み取りを提供し、ほぼすべての形態の遺伝的変異を識別する可能性があります。エリック・エドワーズは、このテストで、彼は間違いなく彼らが診断を受けるだろうと思ったと言います。
ベケットのゲノムは、アラバマ州のハドソンアルファバイオテクノロジー研究所によって配列決定されました。そこでは、エクソームとゲノム配列決定を比較するための研究が進行中です。 HudsonAlphaの遺伝学者であるLizWortheyは、ゲノム全体をシーケンスするための研究所の価格は約$ 6,500ですが、エクソームのシーケンスは$ 5,000から$ 5,500になる可能性があると言います。両方の検査で費用が非常に同じになるため、診断を受けていない患者はエクソームをスキップしてゲノムに直接進むことをお勧めします。
研究所は、以前にエクソームシーケンシングを受けたが回答を得られなかった、クラックが困難な70例の全ゲノムを調べました。 17のケース、つまり約24％で、完全なゲノムが、患者の症状の決定的または可能性のある原因である遺伝子変異を明らかにしました。他の47人、つまり約67％で、患者のゲノムには、自分の病気に直接関連付けることができなかった異常なDNA変異が含まれていました。
多くの場合、ゲノム内で変異体を見つけていますが、その遺伝子またはその領域は、私たちが知る限り、病気とは関連していないため、確実に何も言えないでしょう、とWortheyは言います。
先月フェニックスで開催された年次臨床遺伝学会議で発表された分析によると、以前の全ゲノムシーケンスでは診断できなかった場合でも、全ゲノムシーケンスによって診断が得られることがあります。しかし、それはまた、ゲノムがまだ十分に理解されておらず、科学者が病気を引き起こす可能性のあるゲノムのすべての変化をまだ知らないことを明らかにしています。
ハーバード大学医学部の生物医学情報学部のIsaacKohaneは、ゲノムを分析している人々は、明白な視界にある原因、いわゆる偽陰性を単に見逃している可能性があると述べています。
何が実際に病気を引き起こす可能性があるかを区別する私たちの能力はまだかなり粗雑です、とコハネは言います。したがって、偽陰性率は不明です。
もう1つの問題は、ゲノムのすべての解釈が同じではないことです。異なる研究チームが同じ患者のシーケンス結果を異なる方法で分析する可能性があります。シーケンシング自体は機械で自動化されており、研究者は特別なソフトウェアとオンラインツールを使用して、生成された大量のデータをふるいにかけます（DNAのインターネットを参照）。しかし、すべての科学者がゲノムファイルの解析に等しく熟練しているわけではない、とコハネは言います。
乳房のしこりの生検を受けることが癌診断のセカンドオピニオンに値するのと同じように、ゲノムを再読することもそうです、とコハネは言います。
エドワーズ家にはまだ診断のチャンスがいくつかあります。 UCLAの未診断疾患ネットワークの研究コーディネーターであるMatthewHerzogは、研究者は、DNAの転写方法の変化を分析するRNAシーケンスなど、未解決のケースをクラックする他の方法を模索していると述べています。マウスやゼブラフィッシュで疑わしいDNAの変化を再現して、人間の患者に見られるのと同様の症状を引き起こすかどうかを確認することもできます。
Herzogと彼の同僚は、ニュージーランドでBeckettと同じ症状のある患者を特定したと考えています。彼らがその患者のゲノム配列を決定することができれば、それは両方の子供が共有するDNA突然変異を明らかにするかもしれません。
しかし、エリック・エドワーズは、彼と彼の妻が、私たちが決して知らないかもしれない準備ができている段階にあることを認めています。