がん宝くじ

腫瘍の明らかな突然変異を見つけ、正確に選択された薬でそれらの癌を標的にすることは、癌との戦いの最新の最前線です。今、研究者はそれがすべての人にとってうまくいかない理由を理解する必要があります。
  • スティーブン・S・ホール アーカイブページ
2016年12月12日





カルメン・テイキシドールは、乳がんとの30年間の戦いの中で、医師が乳がんに投げかける可能性のあるすべての治療を経験したと考えました。彼女は複数回の放射線治療と複数回のホルモン療法に耐えてきました。彼女は約25年前に一度化学療法を試みましたが、それは彼女の生活の質を大幅に低下させ、それ以来彼女はそれを避けようとしました。彼女はまた複数の手術を受けました、そして彼女は麻酔から出て意識に入った瞬間の恐怖を開発しました、ほとんど必然的に悪いニュースを聞きました。それが、1985年の夏に、医師が彼女の左乳房に大きな腫瘍を発見した後、乳房切除術を行わざるを得ないと感じたことを最初に知った方法です。

彼女はニューヨークのアパートの床を見つめながら、絶対的な恐怖を思い出します。癌の診断に適した時期はありませんが、テイキシドールにとっては、芸術家としてのキャリアが軌道に乗り始めたのと同じように始まりました。彼女の等身大の彫刻のうち2つは、ロックフェラー大学の敷地内で取得されました。ハーレム病院で壁画を完成させた。現在70代のほっそりした女性は、若々しいポニーテールに白髪が集まっており、メスから、最近ではおそらく最もありそうもない分子まで、医療器具に服従して、次々と再発に対処してきました。

体内時計のハッキング

このストーリーは2017年1月号の一部でした



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Teixidorは、2013年の秋に、ニューヨークのメモリアルスローンケタリングがんセンターの医師が彼女の腫瘍の小さな断片を分析し、彼女のがん細胞のDNAを配列決定したときにほとんど気づきませんでした。彼らは、ますます多くの学術的な癌センターが行っているように、悪性の成長を促進する可能性のある明らかな突然変異を探すためにこれを行いました。これらの変異のいくつかは、特別に設計された新世代の薬剤の標的です。

結局のところ、Teixidorの腫瘍は確かにいくつかの医学的に興味深い突然変異を持っていました。しかし、落とし穴がありました。特に彼女を対象とした既存の薬はありませんでした。 2013年の秋、それは特に心配ではありませんでした。なぜなら、彼女の癌は、多くの再発にもかかわらず、制御されているように見えたからです。そして、すべてが変わりました。

David Hymanは、Memorial Sloan Kettering CancerCenterの腫瘍学者です。



2年前、非常にひどい再発があったと彼女は言います。彼女は頭蓋骨の後ろから腫瘍が突き出ているのを感じることができました。別の腫瘍が彼女の顎に根付いた。彼女の首には腫瘍があり、スキャンにより彼女の骨と骨盤にさらに多くの腫瘍が見られました。それは、長い間彼女を悩ませてきた病気の新しい、そして不吉な段階でした。しかし、ニューヨークのメモリアルスローンケタリングがんセンターの彼女の腫瘍学者が化学療法のコースを勧めたとき、テイキシドールは拒否しました。私は何もないか化学療法のどちらかを選ばなければならないという考えに非常に落ち込んだと彼女は認めています。

しかし、テイキシドールの癌が変化したので、科学も変化しました。彼女の腫瘍の突然変異の1つは、SloanKetteringや他の場所でテストされている実験薬のターゲットと一致しました。癌における精密医療の価値について学術的な議論が激化したときでさえ（最近の科学的批評の1つは、それを精密腫瘍学の幻想と表現しました）、Teixidorは臨床試験に登録し、2015年の夏の終わりに薬を服用し始めました。数週間以内に、彼女は自分の腫瘍が退行しているのを感じることができました—そして画像スキャンはその後彼らが退行したことを確認しました。

彼女のような結果は注目に値しますが、精密腫瘍学のベックス医師、科学者、健康保険会社、そして今年癌の診断を受ける160万人以上のアメリカ人についての質問があります。何人の患者が彼らの腫瘍のDNA配列決定から利益を得るかもしれませんか？非常に高価なこの医学的アプローチに誰がアクセスできるでしょうか？社会は、可能性のある患者の小さなサブセットにいくら払っても構わないと思っていますか
利点？



ターゲットを見つける

ヒトゲノムプロジェクト以来、科学者たちは正確な個人の分子情報を使用して、ヒトの病気の診断と治療を導くことを夢見てきました。ビジョンは単純です。特定の病気を持つ人々のDNA配列を知ることは、それらの病気を引き起こす突然変異を明らかにし、それらを攻撃するように設計された薬の魅力的な標的を提供するはずです。残念ながら、生物学的複雑さは依然として医学的知識をはるかに超えています。研究者たちは、限られた数の一般的な突然変異が、心臓病、高血圧、糖尿病、統合失調症など、大部分が当てはまらない人間の病気の広い範囲を説明することを望んでいました。

Teixidorの癌が変化したので、科学も変化しました。



しかし、癌治療はこの残念な話の明るい点です。腫瘍は通常、薬物の潜在的な標的を提供する遺伝的異常を示します。精密腫瘍学について広く話されるずっと前に、標的療法は癌診療所の主要なプレーヤーになりました。 1998年に、食品医薬品局は、腫瘍細胞がHER-2受容体として知られる表面分子の特に過活動バージョンを示した乳がん患者のサブセットのための薬剤を承認しました。ハーセプチンは最初の標的癌治療であり、2001年にグリベック（白血病の形の突然変異を標的とした）と2011年にゼルボラフ（黒色腫の突然変異を標的とした）の2つの大ヒット薬が加わった。

これらの薬の成功は、DNA配列決定が比較的安価でアクセス可能になり、特定の変異を直接攻撃する方法についての手がかりを得るために、あらゆる腫瘍のゲノムをマイニングできるという希望を生み出しました。一言で言えば、それは精密腫瘍学の背後にある活気に満ちたアイデアです。医師は腫瘍を生検し、そのDNA配列を分析し、突然変異を特定することができます。医師がかつて乳がんや皮膚がんの治療に苦労していた場合、元の組織ではなく突然変異が病気の根本的な特徴となるでしょう。

それはほとんど魅力的に聞こえます。しかし、すべての癌に遺伝的アキレス腱があることを発見したいと考えていた研究者は、癌の突然変異の生物学がはるかに複雑であることを発見しました。実際、Carmen Teixidorの医師の1人は、それがいかに複雑であるかを実証する最前線に立ってきました。

バスケットケース

2012年4月、米国とヨーロッパの15の主要ながんセンターの医師が、がんの精密医療の基本的な前提をテストする最初の大規模な臨床試験の1つに患者を登録し始めました。過去10年間に開発された知識に基づいて構築された研究は、黒色腫、致命的な皮膚がんの全患者の半数が、 BRAF 。この突然変異により、メラノーマ細胞はゼルボラフに対して脆弱になりました。この薬は治療法ではなく、すべての患者に効果があるわけではありませんでしたが、一部の患者では、この非常に悪性の癌の拡大を一時的に止めました。 SloanKetteringのTeixidorの医師の1人であるDavidHymanは、黒色腫以外の癌で同じ突然変異を探した研究者の国際チームを率いていました。彼らは、癌の種類に関係なく、突然変異を持った個人である患者のバスケットを作成し、それからそれらを薬で治療したかったのです。

Sloan KetteringのHymanは、MRIスキャンで見られる腫瘍を指しています。

その研究の結果は、 ニューイングランドジャーナルオブメディシン 2015年8月、腫瘍学コミュニティを励まし、警告しました。ハイマンと彼の同僚は、肺がん、結腸がん、甲状腺がん、およびその他の形態の疾患を患っているBRAF変異を有する患者を特定しました。場合によっては、薬が効きました。他のケースでは、やや意外なことに、そうではありませんでした。たとえば、非小細胞肺がんの患者さんでは、40％以上がこの薬が病気の進行を遅らせることを発見しました。しかし、同じ突然変異を持っていた結腸癌患者では、薬はまったく効果がありませんでした。

生検で染色された癌性組織を含むスライド。

混合メッセージは、電子カルテからメッセージをふるいにかけようとしているデータ分析会社であるFlatironHealthのマネージドケア戦略のナショナルディレクターであるMichaelKolodziejのような腫瘍学者を悩ませました。現実的には、多くの患者にとって、これは彼らにとって役に立たないだろうと彼は言います。他の人にとっては、それはあなたができる唯一の最も重要なことかもしれません。そして、私は今、一方を他方から区別することができません。

このようなクォンダリーはたくさんあります。癌に見られる突然変異のほとんどは非常にまれであり、それらの多くの医学的重要性は曖昧です。いくつかの突然変異は治療可能です。他の人はそうではないか、少なくともまだです。さらに、治療は一様に成功していません。患者のサブセットが反応しますが、反応は通常短命です。多くの人はまったく反応しません。

研究者たちは今、その理由を突き止めようとしています。ハイマンと彼の同僚が2015年の夏に結果を発表したのとほぼ同時に、国立がん研究所は、あらゆる種類のがんにおける特定の突然変異を適切な標的療法と一致させるというアイデアを厳密にテストするための大規模で野心的な研究を開始しました。 。進行中の研究には、24の異なるサブプロトコルが含まれ、それぞれが薬剤の標的となる特定の経路の分子変化を調べています。 3,000人以上の患者が関わっています。 NCIは腫瘍の配列を決定し、研究者が一致を特定すると（10月の時点で約22％の確率で）、適切な薬剤を患者を治療するがんセンターに直接送ります。

私たちはこれを理解すると思います。しかし、それはスラムダンクではありません。

NCIのBarbaraConleyは、精密腫瘍学についての懐疑論の一部が正当化されると信じています。私たちは最終的にそれを理解すると思います、と彼女は言います。しかし、それはスラムダンクではありません。ハイマンは同意しません。しかし彼は、より多くの腫瘍が配列決定され、より多くの標的薬が開発およびテストされるにつれて、精密腫瘍学が急速に改善していると指摘しています。適切な場所に適切なタイミングでいる患者は、ある日は治療に関連しない突然変異が次の日に治療可能であることに気付くかもしれません。そして、キーボードをタップするだけで、ハイマンはスローンケタリングのシステムで特定の突然変異を持っている患者を見つけることができます。

宝くじ当選者

2013年の春にCarmenTeixidorは腫瘍生検を受けましたが、Sloan Ketteringの研究者が癌の突然変異の一般的な部位（ホットスポットとして知られている）を探したとき、シーケンステストは機能しませんでした。彼らは次の10月にテストを繰り返しましたが、今回の結果は、テイキシドールの腫瘍DNAに、AKT1と呼ばれる遺伝子の1つを含むいくつかの変異があることを示しました。残念ながら、当時は治療法がありませんでした。精密医療の用語では、突然変異は実行可能ではありませんでした。しかし、スローン・ケタリングの他の患者と同様に、彼女は腫瘍DNAデータをデータベースに入力し、彼女の突然変異に対して薬剤をテストすることを計画している病院の臨床試験の主任研究者がアクセスできるようにしました。

AKT変異は、2006年に癌の原因として最初に特定され、いくつかの製薬会社がAKT阻害剤を開発しました。癌患者の一般集団での最初の試験はほとんど成功しなかった、とハイマンは言います、しかし脆弱な突然変異を持つ患者に薬を一致させることは反応の確率を改善するかもしれません。 AKT阻害剤に取り組んでいる会社の1つはアストラゼネカであり、会社はスローンケタリングや他の場所での臨床試験のためにAZD5363と呼ばれる実験薬を提供しました。ハイマンが2014年に対象となるAKTの裁判に着手したとき、カルメン・テイキシドールの名前が彼のコンピューター画面に現れました。フィールドの進歩に伴い、私たちは彼女に追いついたとハイマンは言います。

検査技師は、DNAサンプルをSloanKetteringの低温冷凍庫に戻します。

2015年9月、Teixidorは、急速に拡大している癌に存在するAKT変異を標的とした錠剤の服用を開始しました。最初、彼女は衰弱させる副作用を経験したので、彼女の医者は用量を調整しました。その後、彼女の反応は非常に迅速だったので、効果は文字通り明白でした。ほぼすぐに良い結果が得られたと彼女は言います。数週間の治療の後、彼女は思い出します、彼女はもはや彼女の腫瘍を感じることができませんでした：それらは消えました。ハイマン氏は、これは標的療法が機能するときに見られる典型的な例だと付け加えています。それは非常に迅速に動作します。

かろうじて2か月後、研究者たちは米国癌学会の会議でAKT試験の予備的な結果を発表しました。ハイマンによれば、中間分析からのメッセージ：大多数の患者はこの療法である程度の腫瘍退縮を経験しました。 Teixidorの反応は特に長続きし、彼女の医師は現在、彼女の癌が治療に特に敏感である理由の手がかりを得るために、彼女の腫瘍細胞のDNA配列を調べています。

Sloan KetteringのHymanのグループへの最近の訪問で、Teixidorは、実験薬について提起した患者はほとんどいないという質問を投げかけました。私は長期的な副作用について尋ねた、と彼女は言った。答え：誰も本当に知りません。

価値がある？

Teixidorは、主要な学術センターで治療を受けられて幸運でした。すべてのがんセンターが腫瘍ゲノミクスの最新の進歩を利用できるように配置されているわけではありません。これは、オバマ大統領のがんムーンショットプロジェクトの当局者によって最近認められた不公平です。腫瘍学の臨床試験は主に大規模な学術がんセンターで提供されており、ほとんどのがん患者が治療を受けている地域のがんセンターでは提供されていないため、アメリカ人の大多数は正確ながん検査に簡単にアクセスできないと9月に発行されたレポートで述べています。

ロボットがSloanKetteringのラボでサンプルを準備します。

確かに、腫瘍の配列決定は比較的まれな慣行のままです。元NIHディレクターであり、現在はWeill Cornell MedicalCollegeの教授であるHaroldVarmusは、癌ゲノミクスで失われた大きな機会の1つは、それを行っている患者がいかに少ないかであると述べています。メディケアはこのタイプのDNAシーケンスをカバーしておらず、ほとんどの健康保険会社もカバーしていません。コストは重要ではありません。腫瘍のシーケンスは、誰が行っているかに応じて、生検ごとに600ドルから1,000ドルまで実行できます。しかし、Varmusは、複数の画像検査など、がん治療のいくつかの標準機能よりもすでに安価であると指摘しています。これらの癌患者は結局 数十 イメージングスキャンの例—CTスキャン、PETスキャン、MRI、と彼は言います。これらの各テストの費用は通常500ドルから5,000ドルです。

Sloan Ketteringのデータベースは、腫瘍情報がすぐに利用できることを意味します。

ただし、シーケンシングのコストは、精密がん治療が高価である理由の一部にすぎません。標的療法は簡単に月額$ 10,000の費用がかかります。何人の患者が恩恵を受ける可能性があるかについての不確実性を考えると、保険会社は常にそれらをカバーするとは限りません。

ポートランドのオレゴン健康科学大学の腫瘍学者であるVinayPrasadは最近、再発性の治療不可能な固形腫瘍の患者の1.5％のみが標的療法の恩恵を受ける可能性が高いと計算しました。これは、多くの場合、生存期間をわずか数か月延長します。 。患者が劇的に反応するまれなケースを取り巻く誇大宣伝にもかかわらず、彼はNatureに書いています、癌を持つほとんどの人々は正確な戦略から利益を得ません。別の腫瘍学者、シアトルのスウェーデン癌研究所のハワード・ウェストは、研究者がそれらの成功を達成するために治療されたすべての患者の分母について議論することなく、いくつかの成功を祝う方法に疑問を投げかけています。彼は付け加えます、はい、いくつかの勝者がいます。でもそれは宝くじのようなものです他の方法では見つけられなかった4人の患者を見つけるために、テストに数百万ドルを費やす価値はありますか？

これらの批判は、カリフォルニア大学サンディエゴ校のムーアズがんセンターのラゼルクルツロックのような研究者を不思議に思っています。 Kurzrockと彼女の同僚は最近、何百もの臨床試験の結果を分析し、標的薬が特定の腫瘍変異に適切に適合した場合、患者は癌がその広がりを再開するまでの時間の尺度である有意に増加した奏効率と無増悪生存期間を示したと主張します。明らかに、彼女は、反応する癌のタイプの大多数があると言います。

彼女の研究は、最初はヒューストンのMDアンダーソンがんセンターで、現在はUCSDで行われ、患者はすでに次世代のシーケンシングとマッチした薬の恩恵を受けていることを示唆しています。驚異的な反応を得ることができると彼女は言い、医師が標的療法の組み合わせを使用すると、反応率がさらに向上したと付け加えました。

もう一度データが整ったら、ますます多くの癌患者が助けられることを願っています。ハイマンは、肺がん患者の約1パーセントに見られる遺伝的変化を引用しています。ハイマンによれば、昨年3月、FDAはこれらの患者の寿命を劇的に延ばす薬を承認しました。毎年肺がんと診断された225,000人のアメリカ人にその突然変異を探さないことは、ヘルスケアを配給することに等しいと彼は言います。

Teixidorの医師は、手がかりを得るためにDNA配列を調べています。

これから離れることはできません、と彼は言います。たとえそれが患者の100％に影響を与えなくても、1％、5％、または10％に影響を与えたとしても、それで十分です。

パーセンテージがどうであれ、CarmenTeixidorは感謝しています。最近の水曜日の午後、彼女は自分のコンピューターの前に座って、自分のアートで溢れかえっているデジタルファイルをざわめきました。彼女が説明した現在の一連の作品の1つは、自分の肌の焦点を絞った1インチ四方の写真から始まります。次に、初期の画像（しわなど）をミラーリングしてデジタル操作し、見事な生地や花瓶や花などの幻想的な3次元形状を作成します。

その会話の中で、彼女は長い間癌と一緒に暮らすことは解放の一形態であったと述べました。彼女は、あなたがそのエッジを感じることができないかどうか、人生は何ですか？しかし、今年の11月、医師は彼女の癌が再び成長し始めたと彼女に話し、彼女の将来はもう少し不確かになりました。今、彼女は残酷な笑いで言います、私はそれを感じたくないのです。

Teixidorは癌との戦いを続けています。

ニューヨークを拠点とするサイエンスライターのスティーブンS.ホールは、ニューヨーク大学でサイエンスコミュニケーションとジャーナリズムを教えています。

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